中國(guó)科學(xué)家成功融合哺乳動(dòng)物的染色體 自然界中通常需要一百萬(wàn)年時(shí)間
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時(shí)間：2025-12-11 02:37:47
中國(guó)科學(xué)家成功融合哺乳動(dòng)物的染色體 自然界中通常需要一百萬(wàn)年時(shí)間
（神秘的地球uux.cn）據(jù)cnBeta：在自然界中，染色體的科學(xué)進(jìn)化變化可能需要一百萬(wàn)年的時(shí)間，但是家成間上海虹口怎么約小姐酒店上門(mén)vx《134-8006-5952》提供外圍女上門(mén)服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達(dá)科學(xué)家們最近報(bào)告了一種新的可編程染色體融合技術(shù)，該技術(shù)成功地創(chuàng)造了在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)生百萬(wàn)年進(jìn)化規(guī)模的功融基因變化的小鼠。這些發(fā)現(xiàn)可能闡明了染色體重排--由每個(gè)父母提供的合哺數(shù)量相等的結(jié)構(gòu)化基因的整齊束，它們排列并交換或混合特征以產(chǎn)生后代--如何影響進(jìn)化。乳動(dòng)染色然界
在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的體自一項(xiàng)研究中，研究人員表明，常需哺乳動(dòng)物的百萬(wàn)完整染色體的可編程連接程是可能的。他們成功地創(chuàng)造了一種具有新穎和可持續(xù)的中國(guó)中通核型的實(shí)驗(yàn)室家鼠，對(duì)染色體重排如何影響進(jìn)化提供了關(guān)鍵的科學(xué)見(jiàn)解。
研究共同第一作者、家成間中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所和干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員李治琨說(shuō)：“經(jīng)過(guò)100多年的功融人工繁殖，實(shí)驗(yàn)室家鼠一直保持著標(biāo)準(zhǔn)的合哺40個(gè)染色體核型--或一個(gè)生物體的染色體全貌。然而，乳動(dòng)染色然界在更長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)，由染色體重排引起的核型變化很常見(jiàn)。嚙齒類動(dòng)物每百萬(wàn)年就會(huì)積累3.2-3.5種染色體重排，而靈長(zhǎng)類動(dòng)物在每百萬(wàn)年也會(huì)積累1.6種染色體重排。”
據(jù)李治琨說(shuō)，上海虹口怎么約小姐酒店上門(mén)vx《134-8006-5952》提供外圍女上門(mén)服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達(dá)即使是很小的變化也會(huì)產(chǎn)生巨大的影響。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，這1.6種變化是人類和大猩猩之間的區(qū)別。大猩猩有兩條不同的染色體，而人類有兩條合并的染色體，人類祖先的染色體之間的易位導(dǎo)致了大猩猩的兩條不同的染色體。單獨(dú)來(lái)看，融合或重排可能導(dǎo)致染色體缺失或額外的染色體，以及兒童白血病等疾病。
雖然染色體的一貫可靠性對(duì)于學(xué)習(xí)事物在短時(shí)間內(nèi)的運(yùn)作方式很有用，但李治琨認(rèn)為，工程修改的能力可能會(huì)豐富整個(gè)千年的遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)，包括如何糾正重排或畸形的染色體。其他科學(xué)家已經(jīng)成功地改變了酵母中的染色體，但將該技術(shù)轉(zhuǎn)移到哺乳動(dòng)物的努力卻失敗了。
中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士后、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院的共同第一作者王立賓表示，挑戰(zhàn)在于這一過(guò)程需要從未受精的小鼠胚胎中提取干細(xì)胞，這意味著這些細(xì)胞只有一對(duì)染色體。
在二倍體細(xì)胞中有兩組染色體，它們排列在一起，協(xié)商產(chǎn)生的生物體的遺傳學(xué)。這被稱為基因組印記，當(dāng)一個(gè)顯性基因被標(biāo)記為活躍，而一個(gè)隱性基因被標(biāo)記為不活躍時(shí)就會(huì)發(fā)生。這個(gè)過(guò)程可以被科學(xué)地操縱，但在以前的哺乳動(dòng)物細(xì)胞的嘗試中，這些信息并沒(méi)有堅(jiān)持下去。
王立賓說(shuō)：“在單倍體胚胎干細(xì)胞中，基因組印記經(jīng)常丟失，這意味著關(guān)于哪些基因應(yīng)該活躍的信息消失了，限制了它們的多能性和基因工程。我們最近發(fā)現(xiàn)，通過(guò)刪除三個(gè)印記區(qū)域，我們可以在細(xì)胞中建立一個(gè)穩(wěn)定的類似精子的印記模式。”
如果沒(méi)有這三個(gè)自然印記區(qū)，研究人員的工程印記模式就能站住腳，使他們能夠融合特定的染色體。他們通過(guò)將兩條中等大小的染色體--4號(hào)和5號(hào)--頭尾相接，以及兩條最大的染色體--1號(hào)和2號(hào)--以兩種方向融合來(lái)測(cè)試，從而形成了具有三種不同排列方式的核型。
王立賓說(shuō)：“最初的形成和干細(xì)胞分化受到的影響很小；然而，1號(hào)和2號(hào)染色體融合的核型導(dǎo)致發(fā)育停滯。由4號(hào)和5號(hào)染色體組成的較小的融合染色體成功地傳遞給了后代。”
與4號(hào)和5號(hào)染色體融合的小鼠相比，2號(hào)染色體融合在1號(hào)染色體頂部的核型沒(méi)有產(chǎn)生任何足月的小鼠幼崽，而相反的排列方式產(chǎn)生的幼崽長(zhǎng)成更大、更焦慮、身體更慢的成年小鼠。只有融合了4號(hào)和5號(hào)染色體的小鼠能夠與野生型小鼠產(chǎn)生后代，但其比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室小鼠。
王立賓說(shuō)，研究人員發(fā)現(xiàn)，生育能力的減弱是由于染色體重排后分離方式的異常造成的。他解釋說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)證明了染色體重排在建立生殖隔離方面的重要性，這是一個(gè)新物種出現(xiàn)的關(guān)鍵進(jìn)化標(biāo)志。
“一些工程小鼠表現(xiàn)出異常行為和產(chǎn)后過(guò)度生長(zhǎng)，而其他小鼠則表現(xiàn)出繁殖力下降，這表明盡管遺傳信息的變化是有限的，但動(dòng)物染色體的融合可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，”李治琨說(shuō)。“利用印記固定的單倍體胚胎干細(xì)胞平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)室小鼠模型中的基因編輯，我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了染色體重排事件是物種進(jìn)化的驅(qū)動(dòng)力，對(duì)生殖隔離很重要，為哺乳動(dòng)物的DNA大規(guī)模工程提供了一條潛在途徑。”
相關(guān)：動(dòng)物所開(kāi)發(fā)染色體編輯新技術(shù)創(chuàng)建全新核型小鼠
（神秘的地球uux.cn）據(jù)中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所：2022年8月26日，Science 雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院李偉研究員與周琪研究員團(tuán)隊(duì)合作完成的題為A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion 的研究論文。該研究首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物完整染色體的可編程連接，并創(chuàng)建出具有全新核型（染色體組型）的小鼠。這項(xiàng)工作意味著生物工程技術(shù)的再次突破，為深入認(rèn)識(shí)哺乳動(dòng)物染色體大規(guī)模重構(gòu)等結(jié)構(gòu)變異對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育、繁殖演化、乃至物種形成等的分子機(jī)制，開(kāi)拓了“建物致知”的合成生物學(xué)研究策略并奠定了相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)。
染色體是遺傳物質(zhì)DNA的主要載體，其在細(xì)胞中的組成及形態(tài)特征被稱為核型（染色體組型）。在漫長(zhǎng)的生物演化過(guò)程中，染色體會(huì)發(fā)生重排（Chromosomal Rearrangement），嚙齒類動(dòng)物每百萬(wàn)年就會(huì)積累3.2-3.5種染色體重排，而靈長(zhǎng)類動(dòng)物在每百萬(wàn)年也會(huì)積累1.6種染色體重排。最典型的例子是靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中，兩條端著絲粒染色體通過(guò)羅伯遜融合形成了人類的2號(hào)染色體，而這兩條染色體在黑猩猩中卻仍然是分離的，因此人類有46條染色體，但黑猩猩卻有48條染色體。除了對(duì)于物種進(jìn)化的重要意義，個(gè)體水平上發(fā)生的染色體重排往往會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如單親二倍化，不孕不育和兒童白血病等等。因此，在實(shí)驗(yàn)室建立精準(zhǔn)的染色體重排工程技術(shù)，對(duì)于研究染色體重排在物種進(jìn)化、個(gè)體生殖發(fā)育與疾病中的作用具有重要價(jià)值。近些年，隨著基因組編輯技術(shù)的進(jìn)展，染色體精準(zhǔn)重排率先在基因組組成簡(jiǎn)單且為單倍體的酵母上獲得成功。但是哺乳動(dòng)物基因組比酵母基因組復(fù)雜得多，目前對(duì)哺乳動(dòng)物染色體的重排只限于亞染色體水平，在哺乳動(dòng)物上進(jìn)行完整染色體的重排仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。
本研究利用小鼠單倍體干細(xì)胞和基因編輯工具，建立了哺乳動(dòng)物染色體可編程連接技術(shù)，成功將最長(zhǎng)的染色體1號(hào)和2號(hào)（哺乳動(dòng)物染色體通常按照長(zhǎng)度由大到小順序編號(hào)）、以及中等長(zhǎng)度的5號(hào)和4號(hào)染色體進(jìn)行首尾連接，通過(guò)染色體DNA-FISH，核型分析，以及HiC等方式進(jìn)一步確認(rèn)了染色體的連接，同時(shí)發(fā)現(xiàn)染色體連接過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生染色體的斷裂和重新連接。這些結(jié)果表明兩條獨(dú)立存在的染色體可以通過(guò)基因編輯后非同源末端連接修復(fù)的方式連接為同一條染色體，從而首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的完整染色體重排。
在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步研究了特定染色體重排連接產(chǎn)生的生物學(xué)影響。在細(xì)胞表型層面上，染色體連接后干細(xì)胞的多能性基因表達(dá)以及分化沒(méi)有發(fā)生明顯的變化，而最長(zhǎng)染色體連接（2號(hào)和1號(hào)染色體連接）的單倍體干細(xì)胞二倍化速率顯著加快，且已經(jīng)成為二倍體的胚胎干細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞中仍會(huì)發(fā)生自發(fā)多倍化。研究證實(shí)，該現(xiàn)象是由于染色體長(zhǎng)度過(guò)長(zhǎng)致使細(xì)胞分裂異常而導(dǎo)致。也證明了哺乳動(dòng)物細(xì)胞的染色體長(zhǎng)度存在一定限制，對(duì)小鼠細(xì)胞而言，染色體長(zhǎng)度上限范圍在308.3Mb – 377.6Mb之間。
為了解答特定染色體重排在動(dòng)物表型層面上的影響，研究人員通過(guò)單倍體干細(xì)胞注射到卵母細(xì)胞的方式獲得染色體連接的小鼠。研究發(fā)現(xiàn)不同的染色體連接對(duì)小鼠產(chǎn)生了不同的影響，其中最長(zhǎng)的染色體連接（2號(hào)和1號(hào)染色體連接）使得胚胎發(fā)育不能正常進(jìn)行，胚胎停滯于 E12.5之前；1號(hào)和2號(hào)染色體連接后，1號(hào)染色體斷裂重新連接17號(hào)染色體，產(chǎn)生的小鼠則表現(xiàn)出了生長(zhǎng)曲線和行為學(xué)的異常；4號(hào)和5號(hào)染色體連接的小鼠則沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的異常。連接后的染色體還能夠傳遞到后代小鼠，且進(jìn)一步交配可以產(chǎn)生純合小鼠，也就證明了兩條染色體的連接不會(huì)導(dǎo)致絕對(duì)的生殖隔離。但攜帶連接染色體的小鼠生殖力明顯下降，進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，連接后的染色體雖然仍然能夠與兩條分離的同源染色體進(jìn)行正常聯(lián)會(huì)，但是聯(lián)會(huì)后的同源染色體分離會(huì)出現(xiàn)異常。這些發(fā)現(xiàn)解析了染色體連接會(huì)對(duì)動(dòng)物發(fā)育、行為和生殖等產(chǎn)生多方面的影響。
最后，研究人員還綜合分析了染色體空間結(jié)構(gòu)在胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和腦內(nèi)的變化趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)隨著分化的進(jìn)行，染色體的空間結(jié)構(gòu)變化隨著分化而減弱。
該研究首次建立了哺乳動(dòng)物完整染色體可編程連接的新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)于超大規(guī)模基因組的編輯，為哺乳動(dòng)物合成生物學(xué)增添了新的研究工具。利用合成生物學(xué)“建物致知”的研究思路，借助核型重構(gòu)的獨(dú)特細(xì)胞和小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)了染色體長(zhǎng)度的限制，為哺乳動(dòng)物合成生物學(xué)進(jìn)行染色體設(shè)計(jì)合成提供了重要參考；揭示了染色體重排對(duì)生殖的影響，證明了染色體重排與生殖隔離的相關(guān)性，為進(jìn)化生物學(xué)研究提供了新的思路。這項(xiàng)研究也為建立染色體重排疾病的動(dòng)物模型，研究染色體重排導(dǎo)致的不孕不育和腫瘤等疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的技術(shù)手段。
中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士后王立賓、副研究員李治琨、博士后王樂(lè)韻、博士后許凱和博士生季甜甜為本文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉研究員、周琪研究員為本文共同通訊作者。參與本課題的還有中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所的毛伊幻、馬思楠、劉超、王麗穎、舒由嘉、楊寧以及安諾優(yōu)達(dá)基因科技有限公司的劉濤、涂成芳、趙倩和范旭寧。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm1964
